Am 10. März 1876 wurde das Luisenhospital, der Vorläufer der städtischen Krankenanstalten, als „eins der schönsten Werke edlen Bürgersinns“ feierlich eröffnet. Das Luisenhospital besaß eine innere und eine chirurgische Abteilung und war für 250 Betten eingerichtet.

Bereits 13 Jahre später erfolgten der erste Um- und Erweiterungsbau und die Anfänge der Hals-Nasen-Ohren-Klinik. Im Jahr 1900 kam die Hautklinik dazu, 1906 eine Nervenstation und die Frauenklinik, die von den Eheleuten Duden mit einer Schenkung von insgesamt 295.000 Mark finanziert wurde. 1906 war es, als sich die Kaiserswerther Diakonissen, die bis dahin die Pflege stellten, aus dem Luisenhospital zurückzogen und ein Aufruf an alle „Dortmunder Damen, die eine gründliche Ausbildung in der Krankenpflege genossen haben“ erging,
in den Dienst des Krankenhauses einzutreten. Ab 1913 vollzog sich nach und nach die Erweiterung vom mittleren Krankenhaus zu einer großstädtischen Krankenanstalt.
Im Jahr 1915 wurde zum Beispiel das Scharlachhaus mit 36 Betten fertiggestellt, das schon im Winter 1915/16 bei einer ungewöhnlich starken Scharlachepedemie aus allen Nähten platzte. 1920 kamen die Augenklinik und die Orthopädie hinzu und 1930 konnte der Neubau der Kinderklinik mit 200 Betten seiner Bestimmung übergeben werden.

Auch die Nazizeit hinterließ an den Städtischen Krankenanstalten ihre Spuren, begann 1933 die Vertreibung der jüdischen Klinik-Ärzte, darunter auch Prof. Dr. Stefan Engel, der bekannte Leiter der Kinderklinik, der nach London ging. Ebenfalls unter der Nazi-Herrschaft fand 1937 die Eingliederung des Brüderkrankenhauses an der Burgholzstraße, einem Haus mit 300 Betten unter der Leitung der „Barmherzigen Brüder“, und der ersten urologischen Abteilung statt.