Angefangen hatte alles mit einem 1701 gegründeten Nothaus für Ortsfremde, Arme und Kranke. Es wurde im Jahr 1806 abgelöst durch ein kleines Spital im Mannheimer Innenstadtquadrat R 5. 1860 standen schon 330 Betten zur Verfügung – verteilt auf Stationen für Innere Medizin, Chirurgie, Wöchnerinnen, Säuglinge, Krätze- und Geschlechtskranke. Die Zahl der Patienten nahm in den darauf folgenden Jahren immer weiter zu, und so wurden trotz aller räumlichen Erweiterungen 1889 Forderungen nach einem großzügigen Neubau immer lauter.

Abhilfe nahte in Gestalt des Stadtbaudirektors Richard Perrey. Er sorgte gemeinsam mit dem Ärztlichen Direktor Franz Volhard dafür, dass im Jahr 1913 mit der Errichtung eines neuen Krankenhauses im Neckarpark begonnen wurde, also bereits am heutigen Standort. Barocke Schlossanlagen waren das Vorbild für den Grundriss des 440 Meter langen Hauptgebäudes. Im Jahr 1922 wurden die neuen Krankenanstalten ihrer Bestimmung übergeben. Ihr schmiedeeisernes Eingangstor war zuvor schon auf der Pariser Weltausstellung bewundert worden. Bis heute dominiert das Hauptgebäude aus den zwanziger Jahren des 20. Jahrhunderts die Szenerie. Seit den sechziger Jahren sind zahlreiche moderne Erweiterungsbauten hinzu gekommen, zuletzt der Neubau der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie sowie das Patientenhaus.

Für Patienten, die eine ambulante oder teilstationäre Chemotherapie erhalten, steht mit dem Haus 9 seit Anfang 2009 ein neues Gebäude zur Verfügung. Mit diesem Tagestherapiezentrum setzt das Universitätsklinikum seine Strategie fort, Tumorpatienten eine interdisziplinär ausgerichtete Versorgung anzubieten: Die neue Einrichtung dient der Behandlung von Chemotherapie-Patienten aus all den Kliniken der Universitätsmedizin Mannheim, die im Interdisziplinären Tumorzentrum Mannheim (ITM) zusammenarbeiten.
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